شغف العلم الذي لا ينتهي

تثبيط النمو السريع للبشرة باستخدام التنظيم الجيني - ساينسوفيليا

تثبيط  النمو السريع للبشرة باستخدام التنظيم الجيني 

ترجمة: سالى عبد الناصر نور 
مراجعة علمية وتدقيق: د.أحمد سعيد 

يجب أن تكون جميع انسجة جسم الإنسان قادرة على استبدال الخلايا الميتة وإصلاح الجروح للحفاظ على السلامة الهيكلية والوظيفة للجسم. 

يُعد التجدد أمرًا بالغ الأهمية للجلد، وخاصةً الطبقة الخارجية وهي البشرة والتي يتم استبدالها وتجديدها كل 40-56 يومًا، تحافظ الخلايا الجذعية في الطبقة القاعدية للبشرة والتي تسمى الخلايا المتجددة القاعدية basal progenitor cells على معدل التحول العالي للخلايا والمطلوب لنمو البشرة وتطورها. 

تحافظ الخلايا القاعدية على نفسها بالتجديد الذاتي self-renewal، وتخلق المزيد منها عن طريق التكاثر والانتشار proliferation، ثم تتطور إلى أنواع الخلايا المتخصصة فيما يُدعَى بالتمايز differentiation. 
مصير الخلايا القاعدية منسق بإحكام ليس فقط للحفاظ على التوازن والاستجابة للجروح ولكن أيضًا لتجنب التوسع غير المنضبط للخلايا السرطانية. 

يهتم مختبر Beronja قسم علم الأحياء البشرية بفهم الآليات التي تنظم التوازن بين تقييد النمو الخبيث والنمو الضروري للبشرة  وأظهرت دراسة سابقة من مختبر Beronja أنَّ تَوسُع الخلايا المتحولة يمكن أن يكون محدودًا بآلية تهيئ مصيرها نحو التمايز؛ مما يؤدي بمرور الوقت إلى التخلص منها عن طريق الجلد؛ ومع ذلك، استقصت هذه الدراسة فقط إمكانات نمو البشرة المقيدة للخلايا المتحولة التي تنشأ من استنساخ واحد.

يوجد دراسة حديثه نُشرت في مجلة Cell Stem Cell سعى فيها الباحثون في مختبر Beronja بقيادة طالبة الدراسات العليا MD-PhD Elise Cai إلى تحديد الآليات التي تُبقِي مجموعات أكبر من الخلايا المتحولة تحت المراقبة مع الحفاظ على تطور البشرة، اكتشفوا عندها آلية جينية مُترجِمة تمنع تكوين الورم عن طريق تنظيم مصير الخلايا الجذعية في أثناء نشاط وانتشار الأورام على نطاق واسع. 

حدد الباحثون أولًا التأثيرات على مصير الخلية المتجددة القاعدية عند تنشيط الجين الورمي على نطاق واسع باستخدام نموذج الفأر مع تعبير بشري مشروط من الجين الورميHrasG12V، حينها لاحظوا زيادة في معدل انتشار الخلايا القاعدية في البشرة. 

تنبأ تصميم نمو الأنسجة على أساس معدلات الانتشار بزيادة 25 ضعفًا في توسع البشرة المحتوية على جين HrasG12V على البشرة من النوع البري wild-type epidermis 
و مع ذلك، من المثير للدهشة تمدد الأنسجة الذي تم ملاحظته تجريبيًا عند تنشيط HrasG12V كان أعلى بـ 4 أضعاف فقط من النوع wild-type epidermis. 

افترض المؤلفون أن زيادة تكاثر الخلايا القاعدية في البشرة المحتوية على جين HrasG12V يمكن مواجهتها من خلال كبت معتدل لتجديد الخلايا القاعدية للحد من نمو البشرة بعد متابعة مصير الأسلاف في الطبقة القاعدية للبشرة HrasG12V وسلالتها بعد انقسام الخلايا. 

عندها قرر الباحثون أنه على الرغم من أن الخلايا القاعدية كانت تتكاثر بمعدل متزايد، إلا أن معدل التجديد كان أقل تحولًا من القواعد التنظيمية التي لوحظت في البشرة من النوع البري. 

بعد ذلك، شرعوا في تحديد آلية جزيئية لها القدرة على تنسيق استجابات الخلايا الجذعية في البيئة الديناميكية للبشرة النامية، ووجدوا أن تخليق البروتين كان مرتفعًا في الأسلاف للخلايا القاعدية في HrasG12 وتم ربط هذه النتيجة بالتقارير السابقة التي تصف زيادة تخليق البروتين كعامل مهم يتوسط استجابة البشرة لتنشيط الأورام  لتحديد مكونات الآلات الترجمية التي تنظم تكاثر الخلايا القاعدية HrasG12V وتجديدها. 

صمم الباحثون اثنين من الشاشات الوظيفية في الجسم الحي وهما (شاشة تكاثر ووشاشة تَجَدُد) وذلك باستخدام مكتبة من الرناوات القصيرة ذات الرؤوس الدقيقة (hairpin RNAs) التي تستهدف جينات الآلات المترجِمة. 

قام المحققون بتصنيف ضربات الشاشة إلى جينات مؤيدة للانتشار ومانعة للانتشار وجينات خاصة بالتجديد واخرى مضادة للتجديد، وركزوا على تلك التي عززت انتشار السلف HrasG12V وأعاقت التجديد الذاتي في نفس الوقت. 
في التداخل قاموا بتحديد eIF2B5 وهو جين متورط في السرطانات الطلائية والاضطرابات الخلقية التي تنطوي على عيوب محددة في الأنسجة. 
في البشرة HrasG12V، أدي استنفاذ جين eIF2B5 إلى تقليل معدل الترجمة ومعدل تكاثر الخلايا السلف واحتمالية التجديد إلى مستويات من النوع البري، في المقابل لم يؤثر انخفاض eIF2B5 في الخلايا من النوع البري على سلوكيات الخلايا السلفية القاعدية مما يدل على أن التأثيرات التنظيمية للخلايا الجذعية eIF2B5 مُخصصة لتنشيط الأورام على نطاق واسع. 

في التنميط الريبوسومي الحي وهي طريقة قائمة على التسلسل العميق تستخدم لقياس الترجمة العالمية بالتفصيل، كشف أن eIF2B5 يتحكم في ترجمة مجموعة فرعية معينة من mRNAs المعتمدة على HrasG12V بما في ذلك العديد من الجينات المرتبطة بالسرطان لتحديد الجينات التي ينظمها eIF2B5 والتي يمكن أن تمنع بشكل خاص التجديد وتُحفِز الانتشار. 

أجرى المحققون شاشة ثانية من الرناوات القصيرة ذات الرؤوس الدقيقة(hairpin RNAs) لاستهداف الجينات المنظمة لـ eIF2B5، 
حيث كشفت هذه الشاشة أن eIF2B5 يقود ترجمة شبكات الترجمة المختلفة التي تنظم التجديد والانتشار بشكل مستقل. 

تم ملاحظة أعلى نتيجة في شاشة FBXO32 وهي ubiquitin ligase المتورطة سابقًا في كل من قمع الورم وتوليد الأورام، كما أن المزيد من التوصيف في بشرة HrasG12V كشف أن FBXO32 يمنع التجديد فقط دون التأثير على التكاثر وذلك لكبح النمو الزائد الخبيث. 

يستنتج المؤلفون أن الفصل الوظيفي للتكاثر والتجدد عند تنشيط السرطان على نطاق واسع يمكن أن يسمح للبشرة بالتكيف الديناميكي لخيارات مصير الخلايا الجذعية دون المساس بحاجتها الفسيولوجية للتكاثر المستمر. 

المصدر: 

هناك 4 تعليقات:

  1. ربنا يوفقك يا سالي يارب

    ردحذف
  2. ربنا يذيدك توفيق ومن نجاح لنجاح يا سولي ♥♥

    ردحذف
  3. جمل اوي ي سالي ربنا يوفقك ي صحبي❤❤

    ردحذف